表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入（ex20ins）突變是一種罕見的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）突變，目前尚無有效的靶向治療。

Mobocertinib（TAK-788）是不可逆的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），近期，評(píng)估Mobocertinib用于經(jīng)治的EGFR ex20ins

突變晚期NSCLC療效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果在Cancer Discover發(fā)表，Mobocertinib（160mg/D）治療的客觀緩解率（ORR）

為43%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為14個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7個(gè)月，治療相關(guān)不良事件可控可接受。

研究背景

EGFR ex20ins突變約占NSCLC EGFR突變的4%～12%，目前尚無針對(duì)性的靶向藥物用于治療這種罕見突變NSCLC。EGFR ex20ins

突變的結(jié)構(gòu)、臨床前和臨床特征表明，其激活EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的作用獨(dú)特，缺少EGFR 外顯子21 L858R突變和外顯子19缺失突變的

典型結(jié)構(gòu)性變化，導(dǎo)致目前獲批用于EGFR常見突變NSCLC的第一、第二和第三代EGFR TKIs的療效不佳。因此，對(duì)于此類突變患者，

鑒定具有治療活性的EGFR TKIs和其他治療策略一直是研究熱點(diǎn)。

由于尚無獲批的靶向治療藥物，EGFR ex20ins突變NSCLC患者目前只能接受化療、免疫治療或用于其他EGFR突變的TKIs治療。

然而，EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者接受第一和第二代EGFR TKIs治療的反應(yīng)率不足30%，無進(jìn)展生存期（PFS）≈3個(gè)月；

一線全身含鉑雙藥化療的治療反應(yīng)率為50%～63%，多數(shù)患者于6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位PFS 4.1～6.4個(gè)月；未經(jīng)選擇的NSCLC

患者接受多西他賽單藥二線治療的客觀緩解率（ORR）為14%，中位PFS為3.0個(gè)月，中位DOR約為6個(gè)月，雷莫蘆單抗+多西他賽聯(lián)

合治療的ORR為23%，中位PFS為4.5個(gè)月；攜帶EGFR ex20ins突變的非初治NSCLC患者似乎不能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益，

ORR為0%，中位PFS為2個(gè)月；Poziotinib是第三代EGFR TKI，體外研究顯示可有效抑制EGFR ex20ins突變，但治療EGFR ex20ins

突變NSCLC患者的療效有限，ORR只有15%～19%，中位PFS為4～6個(gè)月，中位DOR為7.4個(gè)月，另一個(gè)第三代EGFR TKI奧希替尼采

用高于獲批劑量（160mg/日）二線及二線后治療EGFR ex20ins突變NSCLC顯示了一定臨床療效，ORR為25%，中位PFS為9.7個(gè)月，

中位DOR為5.7個(gè)月；最近的一項(xiàng)臨床前研究中，選擇性EGFR ex20ins抑制劑DS-2087b能抑制表達(dá)EGFR ex20ins的Ba/F3細(xì)胞增殖，

并具有一定選擇特異性；Tarloxotinib是一種低氧激活的泛ERBB激酶抑制劑前體藥物，在EGFR ex20ins突變NSCLC中顯示了臨床前療效，

但在一項(xiàng)小型Ⅱ期研究中的ORR為0%（最佳緩解為6/11例患者病情穩(wěn)定）；Amivantamab是靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，用于

EGFR ex20ins和其他EGFR突變的NSCLC患者，臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)支持Amivantamab具有治療作用，研究者評(píng)估的ORR為36%，

中位PFS為8.3個(gè)月。

Mobocertinib是不可逆小分子EGFR TKI，選擇性靶向EGFR和HER2（ERBB2）外顯子20插入突變。Mobocertinib及其二種活性代謝

物AP32960和AP32914對(duì)抑制EGFR幾乎等效。Gonzalvez的臨床前研究描述了Mobocertinib的結(jié)合特性及其對(duì)EGFR ex20ins突變細(xì)

胞系和腫瘤模型的治療作用。

研究方法

這是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增/擴(kuò)展研究，擬評(píng)估Mobocertinib治療NSCLC患者的安全性、耐受性和治療活性，尤其是對(duì)EGFR ex20ins

突變晚期NSCLC的治療活性。劑量遞增研究中確定了Mobocertinib（160mg/d）作為Ⅱ期研究的推薦劑量和最大耐受劑量。擴(kuò)展期

研究中按照組織學(xué)和分子學(xué)改變將NSCLC患者分為7個(gè)隊(duì)列。

研究結(jié)果

共136例患者接受任何劑量的Mobocertinib治療，最常見的任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs；>25%）包括腹瀉（83%）、

惡心（43%）、皮疹（33%）、嘔吐（26%），其中≥3級(jí)腹瀉發(fā)生率為21%（表1）。

28例（22例為初治，6例既往接受過EGFR TKI治療，但無治療反應(yīng)）接受Mobocertinib（160 mg/d）治療的EGFR ex20ins

突變NSCLC患者中，研究者評(píng)估的ORR為43%（12/28；95%可信區(qū)間[CI]：24%～63%），中位DOR達(dá)14個(gè)月（5.0個(gè)月～

未達(dá)到），中位PFS為7.3個(gè)月（4.4個(gè)月～15.6個(gè)月）（表2）。

討論

    Mobocertinib是一種不可逆EGFR TKI，通過結(jié)構(gòu)引導(dǎo)平臺(tái)設(shè)計(jì)，特異性地靶向EGFR ex20ins突變，對(duì)攜帶EGFR ex20ins突變的經(jīng)治

轉(zhuǎn)移性NSCLC顯示出抗腫瘤活性。盡管這項(xiàng)研究只包括了為數(shù)不多的患者，但Mobocertinib表現(xiàn)出較高的緩解率（43%）和良好的中位

PFS（7.3個(gè)月）。第一和第二代EGFR TKIs研究報(bào)告的ORR為8%～27%，中位PFS≈3個(gè)月，其他EGFR TKIs，如Poziotinib和奧希替尼

也報(bào)告了相似的結(jié)果。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案多西他賽報(bào)告的ORR為14%，中位PFS為3個(gè)月。Amivantamab是EGFR-MET雙特異性抗體，

一項(xiàng)Ⅰ期研究中39例可評(píng)估的進(jìn)展期EGFR ex20ins突變NSCLC，研究者評(píng)估的ORR為36%，中位PFS為8.3個(gè)月。盡管機(jī)制不同，但

Mobocertinib和Amivantamab似乎具有相似的療效。

Mobocertinib的不良事件與其他EGFR抑制劑相似，主要是胃腸道和皮膚不良事件。40%患者發(fā)生發(fā)生了≥3級(jí)的與Mobocertinib治療

相關(guān)的不良事件，其中腹瀉最常見（21%）。這項(xiàng)研究的劑量遞增和早期擴(kuò)展階段，并無腹瀉預(yù)防計(jì)劃，后期更新的進(jìn)食說明允許使用

或不使用低脂飲食，低脂飲食可能改善胃腸道耐受性且對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）無影響。管理指南允許在有證據(jù)表明腸蠕動(dòng)頻率增加或1級(jí)

腹瀉時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療。

Mobocertinib的設(shè)計(jì)是專門針對(duì)難以治療的EGFR ex20ins突變NSCLC，因此Mobocertinib的治療范圍可能較奧希替尼更窄，因?yàn)閵W

希替尼針對(duì)的是更常見的EGFR T790M突變、EGFR外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變。雖然這項(xiàng)研究無法明確EGFR ex20ins

的具體亞型與Mobocertinib療效之間的關(guān)系，但在未來研究中可能會(huì)呈現(xiàn)某種趨勢(shì)。這項(xiàng)研究包括6例既往接受過EGFR TKI治

療無反應(yīng)的患者，3例證實(shí)對(duì)Mobocertinib有治療反應(yīng)，因此我們認(rèn)為EGFR ex20ins在患者進(jìn)入研究時(shí)仍是驅(qū)動(dòng)突變。Mobocertinib

獲得性耐藥的機(jī)制尚不清楚，Mobocertinib是通過與EGFR的半胱氨酸797形成共價(jià)而相互作用，因此耐藥的機(jī)制可能是C797結(jié)合位點(diǎn)

發(fā)生突變。這項(xiàng)研究中另有2個(gè)隊(duì)列分別只納入了初治和經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性EGFR ex20ins突變 NSCLC患者，接受Mobocertinib治療，

擬進(jìn)一步確認(rèn)現(xiàn)有結(jié)果。Mobocertinib對(duì)基線腦轉(zhuǎn)移患者的ORR低，提示顱內(nèi)治療活性有限，因此擴(kuò)展隊(duì)列的入選標(biāo)準(zhǔn)排除了活動(dòng)性腦

轉(zhuǎn)移患者。2020年4月，基于這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，Mobocertinib被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予“突破性療法認(rèn)定”。目前一項(xiàng)全

球Ⅲ期隨機(jī)研究正在招募未經(jīng)治療的EGFR ex20ins突變晚期NSCLC，用以比較一線Mobocertinib與含鉑化療治療的療效和安全性。