肺癌丨精準醫(yī)療，KRAS突變靶向治療新突破

從目前的臨床實踐應用來看，肺癌中的主要基因變異包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、

KRAS等。今天我們分享KRAS基因突變患者的治療選擇。

KRAS它是在人體內發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因。1982年，科學家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個癌基因，并很快確定這個癌基因是KRAS。但36年過去了，科學家始終沒有找到對付它的辦法，于是給它冠以“不能開發(fā)藥物的癌癥靶點”的惡名。KRAS突變是非小細胞肺癌一個重要的驅動基因，在西方人群中KRAS突變發(fā)生率達到20-30%，在亞洲人群這一發(fā)生率也達到7-10%。

中國肺腺癌中KRAS突變比例為8.3%，優(yōu)勢人群為男性、吸煙史、浸潤性黏液型腺癌和實體型腺癌，G12C最常見（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，見圖2。

荷蘭的一個回顧性研究顯示，晚期KRAS突變NSCLC一線化療采用紫杉醇方案的療效最佳，總有效率50%，聯(lián)合貝伐單抗時更高達62%，培美曲賽方案的總有效率為21%，吉西他濱方案的總有效率為25%。

 目前正在研究中的與非小細胞肺癌有關的抑制免疫檢查點的抑制劑主要都針對PD-1/PD-L1和CTLA-4信號通路                  

                   Atezolizumab一線治療PD-L1表達陽性的晚期或轉移性NSCLC

            

            Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑對比培美曲塞和卡鉑一線治療晚期或轉移性非鱗NSCLC，123例患者不論PD-L1表達高低且不攜帶EGFR或ALK突變。

              

                     Pembrolizumab對比含鉑化療一線治療晚期或轉移性NSCLC，305例患者PD-L1≥50%且不攜帶EGFR或ALK突變。

       含鉑化療組有82例患者失敗或進展后切換到Pembrolizumab治療，17例部分緩解，總有效率為20.7%。

由于KRAS的突變類型多，下游信號通路復雜，導致之前設計的各種靶向藥物，都未能獲得良好的治療效果，甚至還會出現(xiàn)一些嚴重的不良反應，以至于美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南都無奈地指出：KRAS突變的癌癥患者，目前還沒有可用的靶向藥物。

在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變， 安進公司小分子KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510打開了歷史性的缺口，讓我們看到了靶向治療的希望。其Ⅰ期臨床結果，在今年ASCO年會公布。

該研究納入了KRASG12C突變經治的晚期實體瘤患者，用AMG510治療（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可評估療效，包括10例NSCLC及19例CRC。這些患者既往都接受過≥2線的治療方案。

在10例NSCLC患者中，ORR（客觀有效率）創(chuàng)下史上新高，達到50%，而DCR（疾病控制率）更是滿分100%！對于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510即將帶來救贖。

會上也分享了幾個案例，其中一個NSCLC女性61歲患者在接受了放化療、免疫PD1治療進展后，使用AMG510（180mg）治療，達到了PR，持續(xù)了27.4周以上。另一個為55歲男性NSCLC患者，既往接受過五線治療失?。òɑ煛⒍蚵逄婺?、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），腫瘤縮小了67%，并且在用藥18周時達到完全緩解CR。

安全性方面，6例患者經歷嚴重AE，但是沒有1例與AMG-510相關。治療相關不良反應大多都是1-2級，3級只有貧血和腹瀉各1例。

            ARS-1620

    在細胞模型中，ARS-853能夠與結合了GDP的KRAS G12C突變蛋白產生共價作用，讓它轉變?yōu)椤笆Щ睢钡臉嬒蟆?/span>Wellspring Biosciences

    劉異博士團隊在ARS-853的基礎上重新設計出ARS-1620，活性提高了10倍。對于非小細胞肺癌和胰腺導管腺癌的病人來源KRAS突變G12C的腫

    瘤移植小鼠，ARS-1620有著很好的抑制腫瘤產生效果，并且可以有效抑制下游ERK磷酸化激活通路，激活凋亡，小鼠口服高濃度（1000mg/kg）

    一周，沒有觀察到毒性。然而ARS-1620對KRAS突變G12V沒有療效。

                司美替尼（Selumetinib，AZD6244）

    三期臨床試驗SELECT-1共納入510例KRAS突變晚期NSCLC，按1:1的比例隨機分配進入司美替尼（口服75mg 每天二次）+多西

    他賽組或多西他賽單藥組。司美替尼+多西他賽組的總有效率雖然更高（20.1% Vs 13.7%，P=0.05），但中位PFS和OS沒有

    顯著性差異（PFS：3.9月Vs 2.8月，OS：8.7月Vs 7.9月），而且3級或以上不良反應比例明顯增加（67% Vs 45%）。

            KRAS G12C和G12V患者對司美替尼+多西他賽組更敏感，但PFS和OS沒有差異。

    曲美替尼（Trametinib）

    二期臨床試驗（NCT01362296）共納入129例KRAS突變晚期NSCLC，按2:1的比例隨機分配進入曲美替尼組（口服2mg每天一次）

    或多西他賽組。曲美替尼組和多西他賽組的總有效率和中位無進展生存期沒有差異（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周）

    ，曲美替尼組的中位總生存期為8個月，多西他賽組的中位總生存期仍不成熟。

            RO4987655（CH4987655）

    一期劑量擴展臨床試驗，RO4987655口服8.5mg每天二次，其中18例KRAS突變NSCLC。2例（11%）部分緩解，其中一名

    服用RO4987655（5mg每天二次）已經超過56周。

            Abemaciclib（LY2835219）

            JPBA一期臨床試驗，29例KRAS突變晚期NSCLC，僅1例部分緩解，疾病控制率55%，中位無進展生存期2.8月。3級或以上不良反

    應主要是白細胞減少（10%）、中性粒細胞減少（10%）、腹瀉（5%）和血小板減少（7%）等。

    帕博西尼（Palbociclib）

    帕博西尼聯(lián)合PD-0325901（一種MEK抑制劑）的一期臨床試驗，納入25例KRAS突變實體瘤，其中17例晚期NSCLC?？傆行?/span>4%，

    疾病控制率72%。

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