BRAF突變是多個(gè)實(shí)體瘤的重要治療靶點(diǎn)之一，其在黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌和NSCLC中的突變率不一。針對不同瘤種的BRAF突變患者，目前分別獲批了不同的靶向治療藥物。如何高效、準(zhǔn)確地檢測BRAF突變，指導(dǎo)不同瘤種的患者治療，是臨床分子檢測的重點(diǎn)。

生物學(xué)意義

BRAF基因編碼B-RAF蛋白，參與細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)，生長和生存。常見的BRAF V600E突變導(dǎo)致B-RAF蛋白單體的組成性活化以及后續(xù)MEK1和MEK2蛋白的活化，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。此外，還有很多非V600E的BRAF突變，這些變異基因大部分具有相同的功能（但有些沒有）。

臨床意義

BRAF突變在腫瘤中很常見：黑色素瘤的發(fā)生率為40-50%，甲狀腺癌發(fā)生率為10-70%（取決于組織學(xué)類型），結(jié)直腸癌中發(fā)生率為10%，NSCLC患者中的發(fā)生率為3-5%。

常見的BRAF突變

BRAF V600D/E/K/R突變（I類突變）導(dǎo)致強(qiáng)烈激活BRAF激酶活性，組成性活化MAPK通路，且對BRAF和MEK抑制劑敏感。BRAF K601，L597，G464和G469突變是II類突變的代表，這些基因突變位于活化片段或位點(diǎn)，是RAS非依賴性的二聚物。

BRAF G466，N581，D549和D596突變是III類突變的代表，這些基因突變位于結(jié)合位點(diǎn)折疊的催化環(huán)或DGF基序，基底激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性。

適用腫瘤類型

甲狀腺未分化癌，結(jié)直腸癌，皮膚黑色素瘤，原發(fā)灶不明的胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，NSCLC，乳頭狀癌和小腸癌。

目前藥物適應(yīng)證

達(dá)拉非尼（Dabrafenib ）：BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

達(dá)拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）：

• BRAF V600E或BRAF V600K突變的，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后完全切除的黑色素瘤輔助治療

• BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

• BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC

• BRAF V600E突變且無合適局部治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺未分化癌

曲美替尼（Trametinib）：BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

維莫非尼（Vemurafenib）：BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

維莫非尼（Vemurafenib）+考比替尼（Cobimetinib）：BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

近期的研究結(jié)果提示，維莫非尼聯(lián)合西妥昔單抗/伊立替康治療BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效（尚未獲批適應(yīng)證）。

檢測推薦

對于黑色素瘤患者，在開始BRAF抑制劑治療前應(yīng)該進(jìn)行BRAF V600E和BRAF V600K突變檢測。

對于NSCLC患者，在開始BRAF抑制劑治療前應(yīng)該進(jìn)行BRAF V600E突變檢測。

對于結(jié)直腸癌患者，當(dāng)診斷為轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)應(yīng)該進(jìn)行BRAF突變檢測以指導(dǎo)治療決策制定。BRAF V600E突變則提示患者接受帕尼單抗和西妥昔單抗治療反應(yīng)率低；一些指南建議這類患者可以考慮使用維莫非尼。

目前已經(jīng)有多個(gè)方法可以檢測BRAF突變，包括獲批的伴隨診斷以及獲得CLIA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的檢測。檢測方法包括基于DNA的檢測和基于抗體的檢測。一些方法僅特異性檢測BRAF V600E突變，而其他方案可以檢測多個(gè)BRAF突變。

FDA獲批的伴隨診斷